Una célula humana típica es un mundo en miniatura de actividad metabólica, un bullicio constante de reacciones químicas que transforman los nutrientes en energía vital y productos necesarios para mantener la vida. Sin embargo, este proceso metabólico no es sin riesgos. La generación de especies reactivas de oxígeno, subproductos peligrosos como el peróxido de hidrógeno, amenaza la integridad del ADN, el código genético fundamental para la existencia de la célula.
Históricamente, se creía que el núcleo celular era un orgánulo metabólicamente inerte, dependiendo del citoplasma para satisfacer sus necesidades. No obstante, un reciente estudio llevado a cabo por un equipo de investigación dirigido por Sara Sdelci del Centro de Regulación Genómica (CRG) en Barcelona y Joanna Loizou del Centro de Investigación de Medicina Molecular (CeMM) de la Academia Austriaca de Ciencias, ha revelado un descubrimiento sorprendente: el núcleo también es metabólicamente activo.
Los científicos realizaron experimentos para investigar cómo las perturbaciones metabólicas afectan el daño y la reparación del ADN. Utilizando un fármaco de quimioterapia conocido como etopósido, indujeron daño en el ADN de células humanas en cultivo. Observaron que este daño resultaba en la generación de especies reactivas de oxígeno que se acumulaban dentro del núcleo. Además, descubrieron que las enzimas respiratorias celulares, una fuente importante de especies reactivas de oxígeno, se trasladaban desde las mitocondrias al núcleo en respuesta al daño del ADN.
El papel activo del núcleo en la reparación del ADN
Este hallazgo representa un cambio de paradigma en la biología celular. Es decir, revela que el núcleo no es solo un espectador pasivo en el proceso metabólico, sino que también desempeña un papel activo en la respuesta al daño del ADN.
Uno de los aspectos más destacados del estudio fue el papel de la enzima PRDX1. Los investigadores descubrieron que esta enzima, normalmente presente en las mitocondrias y conocida por su función antioxidante, se desplaza al núcleo en respuesta al daño del ADN. Allí, PRDX1 desempeña un doble papel: elimina las especies reactivas de oxígeno y repara el daño regulando la disponibilidad celular de aspartato. Esta última es una sustancia esencial para la síntesis de nucleótidos.
Genes metabólicos críticos y nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer
El equipo de investigación también identificó genes metabólicos críticos para la supervivencia celular en situaciones de daño del ADN. Sorprendentemente, la eliminación de estos genes hizo que las células normales se volvieran resistentes al etopósido. Este fue el fármaco utilizado en el estudio para inducir el daño. Esto tiene implicaciones importantes para el tratamiento del cáncer, ya que muchos tumores son glicolíticos y generan energía sin recurrir a la respiración celular. Esto implica que los fármacos que se basan en la inhibición de la reparación del ADN pueden tener un efecto limitado en el tratamiento de estos tumores.
Por tanto, los resultados del estudio sugieren nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer. Una de ellas es el uso de combinaciones de fármacos que aumenten la generación de especies reactivas de oxígeno junto con agentes que inhiban la síntesis de nucleótidos. Esto podría potenciar el efecto de los fármacos al prevenir la reparación del daño del ADN y promover la autodestrucción de las células cancerosas.
Referencias:
A metabolic map of the DNA damage response identifies PRDX1 in the control of nuclear ROS scavenging and aspartate availability: https://doi.org/10.15252/msb.202211267
