El estrés crónico se ha identificado como un factor de riesgo importante para las enfermedades psiquiátricas, incluyendo la depresión. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos por los que el estrés conduce a trastornos del estado de ánimo no están claros. Un nuevo estudio realizado en ratones, publicado en la revista Biological Psychiatry, ha demostrado que el estrés crónico reduce la capacidad del cerebro para producir y responder a los neuroesteroides, específicamente alopregnanolona, una molécula importante para garantizar que las neuronas se comuniquen entre sí de manera efectiva.
Los investigadores utilizaron un modelo de ratón de estrés impredecible crónico (CUS) y examinaron si la señalización de neuroesteroides alterada contribuye a los resultados conductuales después de CUS. Posteriormente, realizaron la eliminación in vivo de CRISPR de las enzimas limitantes de la velocidad involucradas en la síntesis de alopregnanolona, 5α-reductasa tipo 1 y 2 (5α1/2), además de la sobreexpresión lentiviral de 5α1/2 en la amígdala basolateral (BLA) de ratones que se sometieron a CUS para evaluar el impacto de 5α1/2 en los resultados de comportamiento.
Disminución de los neuroesteroides y su relación con la depresión
Los resultados mostraron que la expresión de δ-GABA A R y los niveles endógenos de alopregnanolona se redujeron en el BLA después de CUS. El tratamiento con un análogo de alopregnanolona exógeno, SGE-516, fue suficiente para aumentar los niveles de alopregnanolona en el BLA después de CUS. La eliminación de 5α1/2 en el BLA imitó los resultados de comportamiento asociados con CUS. Por el contrario, la sobreexpresión de 5α1/2 en BLA mejoró los resultados conductuales después de CUS.
«Nuestros hallazgos sugieren que los déficits de comportamiento que siguen al estrés crónico implican una síntesis y señalización de neuroesteroides deficientes», dice la autora principal Najah Walton. «Descubrimos que los ratones sometidos a estrés crónico impredecible tenían un deterioro en la producción de alopregnanolona dentro de la amígdala basolateral, una región del cerebro crucial para mediar las respuestas emocionales».
Los resultados del estudio sugieren que los tratamientos basados en alopregnanolona pueden dirigirse directamente a la fisiopatología subyacente de los trastornos del estado de ánimo. Además, el estudio muestra que los análogos sintéticos de los neuroesteroides podrían ejercer un efecto beneficioso en las personas con depresión al atacar la neuropatología subyacente que conduce a la afección.
La depresión es una de las enfermedades mentales más comunes en todo el mundo, y aunque hay una variedad de tratamientos disponibles, todavía hay una necesidad de nuevos tratamientos efectivos. Los hallazgos de este estudio sugieren que dirigirse a la neuroesteridogénesis endógena puede ofrecer una nueva estrategia terapéutica para la depresión.
El papel de la neuroesteridogénesis endógena
La depresión es una de las enfermedades mentales más comunes en todo el mundo, y aunque hay una variedad de tratamientos disponibles, todavía hay una necesidad de nuevos tratamientos efectivos. Los hallazgos de este estudio sugieren que dirigirse a la neuroesteridogénesis endógena puede ofrecer una nueva estrategia terapéutica para la depresión. La neuroesteridogénesis es el proceso por el cual las hormonas esteroides se producen en el cerebro y actúan como neurotransmisores. Esto significa que transmiten señales entre las células cerebrales.
Se ha demostrado que las hormonas esteroides producidas en el cerebro, como el estradiol y la progesterona, tienen un efecto protector contra la depresión. Por lo tanto, dirigirse a la neuroesteridogénesis endógena podría ser una forma efectiva de tratar la depresión.
Hay varios enfoques terapéuticos que se pueden utilizar para aumentar la neuroesteridogénesis endógena. Entre estos se halla el uso de agentes que promuevan la producción de hormonas esteroides en el cerebro, como la DHEA. También el uso de inhibidores de la enzima 5-alfa reductasa, que es una enzima que convierte la testosterona en una hormona esteroide más potente llamada dihidrotestosterona.
En general, los hallazgos de este estudio sugieren que la neuroesteridogénesis endógena puede ser una diana terapéutica efectiva para la depresión. Además, hay varias estrategias que se pueden utilizar para aumentar la producción de hormonas esteroides en el cerebro y mejorar los síntomas de la depresión.
Referencias:
Impaired endogenous neurosteroid signaling contributes to behavioral deficits associated with chronic stress: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.01.022
