Si bien las vacunas prometen reducir el riesgo de morir por COVID-19, los investigadores siguen explorando en los mecanismos que hacen esta enfermedad tan letal, incluidas variantes genéticas. A propósito de ello, un nuevo estudio publicado en la revista Nature Genetics nos ofrece nuevas respuestas.

Los investigadores de la Universidad de Oxford identificaron una versión de un gen que duplica el riesgo de padecer COVID-19. Esta misma variante también duplica el riesgo de muerte por la enfermedad en personas menores de 60 años.

El riesgo de muerte por COVID-19 no depende de una sola variante genética

Es cierto que probablemente nos quede mucho por descubrir sobre la COVID-19, pero algo parece muy claro hasta ahora: hay muchos factores que influyen en el riesgo de enfermar gravemente y de morir por su causa. Por tanto, ningún gen por sí solo puede explicar todos estos mecanismos, mientras que sí puede haber varios involucrados.

Además, aspectos como la edad, el nivel socioeconómico y las condiciones de salud previas a la infección tienen mucho que aportar en ello. Por ejemplo, como muchos saben, la variante Delta ocasionó un brote abrumador durante meses; y aunque no hay evidencia de que esta como tal cause una enfermedad más grave, la alta prevalencia de diabetes tipo 2 y enfermedades cardíacas en la población pudieron haber influido.

Comparando el genoma de pacientes con COVID-19 grave con no infectados o con síntomas leves

Dando continuidad a este tema, los investigadores aplicaron un estudio de asociación de todo el genoma o GWAS por sus siglas en inglés. Con este enfoque compararon los genomas de un grupo de pacientes que tenían COVID-19 grave con los genomas de un grupo de control con participantes que no tenían evidencia de infección o antecedentes de infección con síntomas leves.

En el proceso identificaron un conjunto de genes que eran más prevalentes en los pacientes que desarrollaron enfermedad grave que en el grupo de control. Pero no necesariamente todos estaban implicados en la gravedad, por lo que indagaron un poco más.

Secuencias potenciadoras

Como explicó el coautor Jim Hughes, profesor de regulación genética en la Universidad de Oxford, esto no es tarea fácil. En general, porque las variaciones de los genes se heredan como un bloque, lo que dificulta determinar cuál variación específica es la que se asocia con un rasgo en particular.

Además, aunque las secuencias genéticas están presentes en todas las células del cuerpo, solo afectan a unos pocos tipo de células. Por si fuera poco, las secuencias genéticas más prevalentes en el grupo de pacientes gravemente infectados con el coronavirus no incluían simples y directos que proporcionan el modelo de una proteína. Por el contrario, incluían las llamadas regiones potenciadoras, secuencias no codificantes que regulan cómo se expresan otros genes.

Un potenciador es una especie de interruptor que activa y desactiva genes diana, pero que puede subir y bajar en diferentes momentos en diferentes tejidos. En algunas ocasiones, este estará muy lejos de sus genes objetivo.

Conscientes del problema al que se enfrentaban, los investigadores recurrieron al aprendizaje automático para intentar desenredarlo. Usaron esta tecnología aún novedosa para estimar la función de cada potenciador sobre un tipo de célula según la secuencia de ADN.

El gen detrás del mayor riesgo de COVID-19 grave y muerte

Secuencia de ADN y coronavirus en verde.

La expectativa era que la secuencia potenciadora activara genes cercanos al sistema inmunológico, pero no fue así. Los resultados sugirieron que el el gen culpable del mayor riesgo de gravedad y muerte por COVID-19 actuaba en las células pulmonares. Entonces aplicaron una técnica llamada Micro Capture-C para mapear el ADN dentro de un núcleo celular, confirmando así al gen responsable: LZTFL1.

LZTFL1 participa en la regulación de las células pulmonares en respuesta a una infección. No se había estudiando bien antes, pero algo se sabía sobre la proteína que codifica; esta participa en una compleja señalización y comunicación en torno a la cicatrización de las heridas.

¿Qué papel juega el gen en la infección con el coronavirus?

Ahora bien, en el caso de una infección e inflamación, los niveles bajos promueven la transición de ciertas células pulmonares especializadas a un estado menos especializado; mientras que los niveles más altos de LZTFL1 ralentizan esta transición. Este es el caso de los pacientes con COVID-19 grave.

De hecho, al revisar las biopsias pulmonares de personas que habían muerto de COVID-19, descubrieron que buena parte de sus pulmones estaban revestidos con estas células. Contrario a lo que esperaban, este mecanismo podría ser un intento desesperado de estos órganos vitales por protegerse del virus.

El problema es que la presencia de esta variante peligrosa del gen hace que estos recubrimientos sean menos efectivos en dicho objetivo. Por tanto, el coronavirus puede ganar más territorio en menos tiempo. Esto es una posible explicación, pero se necesitarán nuevas investigaciones para confirmarla.

Una variante genética prevalente y riesgosa para la COVID-19

Según los hallazgos, la variante genética asociada a mayor riesgo de morir por COVID-19 está presente en el 60 por ciento de las personas de ascendencia del sur de Asia, el 15 por ciento de las personas de ascendencia europea, el 2,4 por ciento de las personas con ascendencia africana y el 1,8 por ciento de las personas con ascendencia del este de Asia.

Su impacto parece ser mayor a medida que aumenta la edad. Con cada década de edad entre los 20 y 60 años, la variante genética duplica el riesgo de una persona de morir por COVID-19. Por tanto, portarla es equivalente a tener aproximadamente a tener 10 años de edad más.

Referencia:

Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus. https://www.nature.com/articles/s41588-021-00955-3

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