A más de un año del inicio del brote del coronavirus SARS-CoV-2, aún carecemos de un tratamiento totalmente efectivo para abordar la enfermedad que causa. Una opción inicialmente alentadora para tratar la infección de COVID-19 fue el remdesivir, sin embargo, los ensayos dirigidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo descartaron.

Y es que, aunque el medicamento puede suprimir la replicación del virus en las células humanas inhibiendo la máquina de copia, llamada ARN polimerasa, no la detiene por completo. Ahora los investigadores del Instituto Max Planck (MPI) de Química Biofísica en Gotinga y la Universidad de Würzburg han logrado comprender por qué.

En su artículo en la revista Nature Communications explican que el trabajo del remdesivir inhibiendo la enzima se retrasa por una pausa, que termina por impedir el cumplimiento de su objetivo.

El Remdesivir tiene una estructura similar a la del ARN-polimerasa del coronavirus

Aunque parezca sencillo debido a su alta infectividad, la tarea de duplicar su genoma de ARn es en realidad un desafío ya que está constituido por alrededor de 30,000 bloques. Cuánto más difícil sería para un medicamento detener este proceso cuando ya ha avanzado lo suficiente, por ejemplo.

Partamos de que la estructura del remdesivir es bastante similar a la de los componentes básicos del ARN viral. Esto le sirve para pasar desapercibido e integrarse a la cadena de ARN en crecimiento, entorpeciendo el proceso, como si se tratara de una pieza que no encajara en un juego de tetris o un rompecabezas.

Los investigadores estaban interesados en determinar cómo es que el remdesivir lucha con la infección de COVID-19 pero no termina de acabarla. Para ello, produjeron molécula de ARN especiales, y luego incorporaron el medicamento al genoma viral para observar lo que ocurría con la construcción de los bloques.

Remdesivir interrumpe la formación de bloques de ARN-polimerasa en la infección de COVID-19

Para examinar los complejos de ARN-polimerasa, aplicaron métodos bioquímicos y microscopía crioelectrónica. Por medio de estos, descubrieron que, al añadir el remdesivir, el proceso se copia se detiene después de que tres bloques se han incorporado a la cadena de ARN.

“La polimerasa no permite la instalación de un cuarto”, explica Goran Kokic, un investigador asociado en el laboratorio de Cramer. La pausa sería un punto clave en la reversión de la enfermedad, pero más adelante, el ARN-polimerasa continúa su actividad.

“Esta pausa es causada por solo dos átomos en la estructura del remdesivir que se enganchan en un sitio específico de la polimerasa. Sin embargo, remdesivir no bloquea completamente la producción de ARN. A menudo, la polimerasa continúa su trabajo después de corregir el error”.

“Después de estudios complicados, llegamos a una conclusión simple”, dice el director de Max Planck, Patrick Cramer. “Remdesivir interfiere con la polimerasa mientras hace su trabajo, pero solo después de un cierto retraso. Y el medicamento no detiene completamente la enzima”.

Aunque fue descartado por la OMS, el remdesivir sigue aplicándose a los pacientes de COVID-19 en los hospitales porque, hasta el momento, es mejor que nada. Y aunque las vacunas ya se están administrando en varias regiones del mundo, las infecciones continuarán durante algunos meses. Comprender los puntos débiles del coronavirus y las razones por las que algunos medicamentos han fallado en la lucha puede ayudar a diseñar opciones más efectivas.

Referencia:

Mechanism of SARS-CoV-2 polymerase stalling by remdesivir. https://www.nature.com/articles/s41467-020-20542-0

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