En el año 2016, investigadores informaron sobre una nueva clase de ratón mutante, al que llamaron teeny, que resultó de la inactivación de un gen conocido como KBTBD2 que se expresa ampliamente en todo el cuerpo, tanto en ratones como en humanos.

El efecto inmediato de la eliminación de este gen se manifestó en un retraso de crecimiento, pero una vez que los animales alcanzaron la adolescencia los científicos notaron rápidamente que los ratones producían mucha orina, un signo frecuente de diabetes.

Buscando el origen

Las pruebas mostraron que estos animales tenían un nivel de azúcar extremadamente alto en la sangre, una severa resistencia a la insulina y altos niveles de esta hormona que alcanzaron su punto máximo a las 8 semanas de edad y luego disminuyeron gradualmente.

Estos animales también tenían cantidades anormalmente bajas de grasa corporal (lipodistrofia) pero tenían hígados grasos (esteatosis hepática). En gran medida, estos problemas se resolvieron trasplantando tejido graso de ratones normales en los ratones mutantes, una señal de que el gen KBTBD2 en el tejido graso en particular es clave tanto para los ratones normales como para la clase mutante.

Los resultados confirman que el gen KBTBD2 juega un papel clave en la regulación de la sensibilidad a la insulina, un hallazgo que podría tener implicaciones para la diabetes de tipo 2 en los humanos.

Sin embargo, no estaba claro si estos problemas tenían su origen en la actividad del gen KBTBD2 en otros tejidos sensibles a la insulina, como los musculares o los hepáticos. Para responder a esta pregunta, los investigadores crearon variantes mutantes de ratón en los que el gen KBTBD2 se inactivó selectivamente en los tejidos adiposos, musculares o hepáticos de los animales.

Un papel clave

Si bien cada uno de estos nuevos roedores creció hasta un tamaño normal, lo que sugiere que este gen actúa a través de otras vías para regular el crecimiento del cuerpo, sólo aquellos con el gen KBTBD2 inactivado en las células grasas tenían algunas otras características distintivas de teeny.

Estos animales tenían una resistencia a la insulina extremadamente alta, aunque sólo niveles de azúcar moderadamente altos en la sangre. Si bien sus niveles de insulina en la sangre también eran altos, no disminuyeron después de 8 semanas de edad como en los ratones adolescentes teeny.

Los investigadores crearon variantes mutantes de ratón en los que el gen KBTBD2 se inactivó selectivamente en los tejidos adiposos, musculares o hepáticos de los animales.

Además de tener un nivel de grasa corporal anormalmente bajo, los ratones sin el gen KBTBD2 en sus células grasas también tenían hígados grasos, lo que sugiere una comunicación entre los tejidos adiposos y hepáticos.

En conjunto, explican los investigadores, los hallazgos confirman que el gen KBTBD2 juega un papel clave en la regulación de la sensibilidad a la insulina y una variedad de otras actividades a través de su papel en la grasa.

En el futuro inmediato, los investigadores planean estudiar los mecanismos implicados en la extrema resistencia a la insulina observada en estos animales, lo que podría tener implicaciones para la diabetes de tipo 2 en los humanos, una enfermedad marcada por esta característica.

Referencia: Tissue-specific disruption of Kbtbd2 uncovers adipocyte-intrinsic and -extrinsic features of the teeny lipodystrophy síndrome. PNAS, 2020. https://doi.org/10.1073/pnas.2000118117