Muchos están conscientes de que las proteínas juegan un papel clave en la salud y supervivencia humana. El problema es que cuando estas están mal plegadas, adquieren un carácter tóxico que causa estragos en las funciones de las células, tejidos y órganos, dando lugar a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson.
A pesar de que durante mucho tiempo se ha indagado en formas de evitar su acumulación, o eliminarlas una vez presentes en el cuerpo de los humanos, pero los avances han sido muy limitados.
Sin embargo, un nuevo estudio publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences propone una estrategia bastante prometedora en estos objetivos: usar un tipo de medicamentos normalmente recetados para tratar la disfunción eréctil.
Proteasoma, una estructura que degrada proteínas
Los investigadores iniciaron su estudio con el objetivo de mejorar la actividad del proteasoma, una de las máquinas moleculares principales que utilizan las células para destruir proteínas. Estas son de gran utilidad para limpiar el organismo de proteínas mal plegadas, proteínas innecesarias o de aquellas que están dañadas.
Estudios previos sugieren que un medicamento ampliamente utilizado para tratar la disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar, puede inhibir la enzima PDE5, responsable de aumentar los niveles de cGMP, una molécula que cumple el papel de mensajero intracelular.
Al inhibirla, este fármaco podría aumentar la degradación de una proteína mutante que causa una enfermedad cardíaca hereditaria rara, por lo que era de especial interés comprobar su eficacia.
Compuestos que aumentan la actividad del proteasoma
Entonces seleccionaron varios compuestos que aumentan los niveles cGMP (los también inhibidores de PDE5 sildenafil y tadalafil), y dos activadores solubles de guanilato ciclasa, que aumentan directamente la producción de cGMP.
El proteasoma logra degradar las proteínas nocivas o innecesarias a través de la unión de la pequeña molécula ubiquitina. En sus experimentos, los investigadores descubrieron que aumenta la cGMP mejoraba la adición de esta molécula a las proteínas, y que esto ayudaba a marcar las proteínas destinadas a la destrucción, mejorando así la capacidad de esta estructura para destruirlas.
Cuando repitieron estos experimentos en células humanas aisladas, los fármacos no solo aumentaron rápidamente la actividad del proteasoma, sino que también aumentaron la degradación de proteínas de corta y larga vida. Además, este incremento de la actividad se observó solo en dicha estructura y no a través de la autofagia, que es otro sistema de degradación muy utilizado por las células.
Cabe destacar la opinión de los autores, que señalaron que estos hallazgos no sugieren que los inhibidores de PDE5 sean un tratamiento inmediato para las enfermedades neurodegenerativas en humanos. Lo que sí es cierto es que vale la pena investigar más a profundidad sobre este tema para dar con la mejor y más segura forma de aumentar los niveles de cGMP con fármacos para lograr este efecto.
Referencia:
cGMP via PKG activates 26S proteasomes and enhances degradation of proteins, including ones that cause neurodegenerative diseases. https://www.pnas.org/content/117/25/14220