Los gliomas con mutaciones en los llamados genes de isocitrato deshidrogenasa (IDH) son los tumores cerebrales más comunes diagnosticados en adultos más jóvenes de 18 a 45 años. El tratamiento para esta afección suele ser una cirugía bastante agresiva acompañada de radiación y quimioterapia. Sin embargo, estos no garantizan una curación total de los pacientes.

En vista de ello, un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts decidió indagar en otra posibilidad de tratamiento a fin de determinar si era más efectiva que el existente.

Y según los hallazgos, publicados en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer, han dado con una estrategia con potencial de atacar estos complejos tumores.

Las vulnerabilidades de los gliomas con mutaciones IDH

Los investigadores partieron de hallazgos de algunas investigaciones previas realizadas sobre este tema. Un primer estudio que involucró al mismo equipo reveló que los gliomas mutantes en IDH tienen una debilidad. Esta en particular los hace especialmente susceptibles a aquellos tratamientos dirigidos a reducir la llamada NAD +, una molécula metabólica ubicua y vital a la que se considera como la “moneda del metabolismo” en las células.

Otro equipo también descubrió que la quimioterapia en estos casos activa una enzima que estimula a las moléculas NAD +, haciendo que se unan para formar poli (ADP-ribosa), o PAR, la cual sirve como señal de daño en el ADN. Esta unión también es una susceptibilidad importante en los gliomas mutantes IDH.

También se sabe que la activación de esta enzima aplicando quimioterapia hace que la NAD + disponible se agote hasta un punto crítico para la producción dePAR en células de glioma mutante IDH, pero esto no ocurre así en células normales.

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Un tratamiento que mejora el efecto de la quimioterapia

Partiendo de estos tres hechos, los investigadores descubrieron que mantener altos los niveles de PAR y bajos los niveles de NAD + a través de la quimioterapia es una maniobra ofensiva con potencial de afectar las células de glioma mutante IDH.

Para probarla, el equipo diseñó una nueva estructura de tratamiento y la probó tanto en modelos animales como en células tumorales, descubriendo que puede mejorar la efectividad de la quimioterapia dirigida a este tipo de cáncer.

“Descubrimos que se logró la máxima efectividad combinando dos agentes: la temozolomida, la quimioterapia más comúnmente utilizada para tratar pacientes con gliomas mutantes IDH, con un medicamento que bloquea la descomposición de PAR, conocido como un inhibidor de la glucohidrolasa PAR”, dijo el Dr. Daniel Cahill, un oncólogo neuroquirúrgico en Mass General y profesor asociado de neurocirugía en Harvard Medical School.

Medicamentos emergentes

Los autores destacan que los inhibidores de la glucohidrolasa PAR son un tipo de medicamentos emergentes, pero que este estudio logró demostrar por primera vez que estos “pueden usarse para mejorar la efectividad de la quimioterapia en tumores con debilidades metabólicas en la vía NAD +”.

“La importancia a largo plazo es que, según nuestros hallazgos, podrían ser probados en individuos con gliomas mutantes IDH, con el objetivo de mejorar los resultados en estos pacientes”.

Ciertamente, los resultados son prometedores, pero como es común en la ciencia, aún es necesario investigar más a fondo y probar esta nueva estrategia en pacientes humanos para observar su impacto.

Referencia:

Poly(ADP-ribose) glycohydrolase inhibition sequesters NAD+ to potentiate the metabolic lethality of alkylating chemotherapy in IDH mutant tumor cells. https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/06/27/2159-8290.CD-20-0226

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