La diversidad de cánceres que surgen en humanos supera las 200 entidades de enfermedades distintas, lo que refleja diferencias en las células de origen normales, mutaciones somáticas adquiridas, redes transcripcionales alteradas de forma variable e influencias de los microambientes de tejidos locales.
A pesar de los avances significativos en el estudio, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer, la gran mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica –diseminación de células cancerosas de tumores primarios y su posterior siembra de nuevas colonias tumorales en tejidos distantes– se enfrentan a una enfermedad terminal que es prácticamente incurable por los regímenes terapéuticos actuales. Dicho de otra manera, la abrumadora mayoría de las muertes asociadas al cáncer son causadas por una enfermedad metastásica en lugar de tumores primarios.
Mutaciones genéticas
En contraste con la gran cantidad de hallazgos que han revelado los mecanismos patogénicos detallados que conducen a la formación de tumores primarios, los fundamentos biológicos de la enfermedad metastásica siguen siendo poco conocidos.
Desde hace algunos años se ha propuesto que las mutaciones genéticas que germinan dentro de las células tumorales promueven la metástasis, pero luego de décadas de investigación, aún no se ha identificado un cambio genético que fomente la metástasis.
Pero los resultados de un reciente estudio realizado por investigadores de la Universidad de Rockefeller en Nueva York, aportan la primera evidencia de que nuestra propia genética preexistente puede proporcionar un entorno favorable a la metástasis.
Se ha demostrado que la glicoproteína secretada por el gen APOE ejerce efectos pleiotrópicos sobre el metabolismo y la inmunidad del organismo. En los seres humanos, hay tres variantes genéticas muy prevalentes de APOE, denominadas APOE2, APOE3 y APOE4.
Reducción de la progresión
Aunque los productos de estas variantes genéticas difieren en solo uno o dos aminoácidos, exhiben una unión diferencial y activación del receptor APOE. Investigaciones previas han encontrado que la variante APOE4 es el mayor factor de riesgo monogenético de la enfermedad de Alzheimer, mientras que la variante APOE2 tiene un efecto protector.
Además, las variantes de APOE modulan otras patologías asociadas a la inflamación, incluida la aterosclerosis. No obstante, la posible asociación entre el genotipo de APOE y el resultado del cáncer no ha sido concluyente.
Para evaluar si las variantes APOE del huésped afectan al resultado del melanoma, un tipo de cáncer de piel, los investigadores utilizaron ratones en los que el APOE endógeno había sido sustituido por variantes APOE humanas.
Los investigadores encontraron que la progresión de los tumores de melanoma de ratón fue significativamente más lenta en los ratones con APOE4 que en los ratones con APOE2. De acuerdo con estas observaciones en la progresión del tumor primario, los ratones APOE4 mostraron una reducción de la progresión metastásica en comparación con los ratones APOE2. Por lo tanto, el genotipo APOE afectó causalmente la progresión del cáncer metastásico.
Los investigadores explican que estos resultados sugieren que las variantes comunes de la línea germinal podrían servir como biomarcadores para identificar a los pacientes con melanoma que corren un alto riesgo de metástasis, lo que podría tener implicaciones clínicas relevantes.
En términos más generales, estos hallazgos apoyan la noción de que las variantes de la línea germinal hereditaria en el mismo gen pueden afectar los resultados futuros de progresión y supervivencia a la metástasis, y a la capacidad de respuesta a la terapia en una malignidad humana común.
Referencia: Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival. Nature Medicine, 2020. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0879-3