El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), la forma más común de cáncer de páncreas, es uno de los tipos de cáncer en los que la inmunoterapia aplicada con medicamentos inhibidores de puntos de control resulta menos efectiva.

Interesados por determinar la causa, un equipo de investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, decidió indagar en el tema, y encontró que las células cancerosas pancreáticas utilizan un mecanismo que les permite pasar desapercibidas ante el sistema inmunitario, según indican en su documento en la revista Nature.

Complejo principal de histocompatibilidad clase 1, o MHC-I

Este estudio en particular se enfocó en el complejo principal de histocompatibilidad clase 1, o MHC-I, un grupo de proteínas que muestra solo ciertas porciones de proteínas en la superficies celulares.

Las células T del sistema inmunitario omiten las células con MHC-I que muestran etiquetas “propias” de las células de cada persona. Pero son capaces de reconocer y atacar las células con etiquetas extrañas, como las de las células infectadas con virus y, en algunos casos, las células que se han vuelto cancerosas.

Las razones por las que la inmunoterapia falla en algunos tipos de cáncer pueden ser variadas, y en los investigadores creyeron que las mutaciones genéticas que dan lugar a la pérdida de MHC-I en las superficies de las células tumorales podría ser la causa. Sin embargo, los tumores PDAC no tienen estas mutaciones, por lo que son otros mecanismos los que están haciendo el tratamiento ineficaz.

Etiquetas dañinas ocultas

Las células de cáncer de páncreas (verde) usan un proceso natural de eliminación de desechos llamado autofagia para ocultar sus etiquetas y pasar desapercibidas frente al sistema inmunitario (izquierda). Sin ello, podrían ser atacadas y destruidas con la inmunoterapia (derecha). Crédito: Keisuke Yamamoto y Nature.

Descubrieron que, en efecto, el MHC-I estaba involucrado, pero de otra manera. En sus experimentos con ratones, encontraron que, en el cáncer de páncreas, el MHC-I se introduce en compartimentos llamados vesículas dentro de las células cancerosas, y luego degradado por el proceso natural de autofagia, en el cual se eliminan desechos celulares.

Sin las etiquetas MHC-I que podrían revelar su nocividad al sistema inmunitario, las células cancerosas pueden pasar desapercibidas, lo cual puede ser la razón por la que la inmunoterapia no funciona en el cáncer de páncreas.

Y en realidad no es algo tan sorprendente. Estudios previos ya habían encontrado que las células de este tipo de cáncer sacaban provecho de la autofagia para crear un suministro de componentes celulares degradados como combustible para el crecimiento celular maligno.

“Este nuevo papel en la evasión inmune se suma al creciente cuerpo de evidencia que respalda la orientación de la vía de la autofagia en los cánceres pancreáticos y de otro tipo”, dice el coautor principal del estudio, Alec Kimmelman, MD, Ph.D., Anita Steckler y Joseph Steckler Presidente y profesor del Departamento de Oncología Radioterápica de NYU Langone.

Bloquear la autofagia podría ayudar

Sin embargo, no todo está perdido. Los experimentos con ratones enfermos de cáncer de páncreas mostraron que bloquear la autofagia, ya fuera con genética o medicamentos como la cloroquina (comúnmente utilizada contra la malaria) puede en efecto aumentar el MHC-I en las superficies de las células tumorales.

“Nuestros hallazgos muestran que el bloqueo de la autofagia, ya sea genéticamente o con medicamentos, mejora la expresión de MHC-I en la superficie de las células de cáncer de páncreas”, apuntó Kimmelman.

La cloroquina, que además está siendo probada como tratamiento para la nueva enfermedad viral, COVID-19, es una alternativa atractiva. Sin embargo, aún es necesario investigar más para poder garantizar que pueda mejorar los beneficios de la inmunoterapia.

Referencia:

Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2229-5