La enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, entre otras, son trastornos neuronales que están asociados con la acumulación de proteínas aberrantes.

Los depósitos de proteínas consisten en proteínas mal plegadas o propensas a formar agregaciones. Diversas tensiones, incluido el choque térmico o las condiciones patológicas, generan proteínas mal plegadas que inducen la neurotoxicidad.

Este nanodispositivo permite estudiar las células desde su interior

Sistema de control

Aunque las células han desarrollado sistemas elaborados de control de calidad de proteínas, el fracaso de estos sistemas de control perturba la homeostasis de proteínas (proteostasis) y contribuye a la deposición de proteínas. Por lo tanto, los reguladores de la proteostasis son objetivos atractivos para la intervención farmacológica.

Complejo de proteína aberrante de Clusterina marcado con fluorescencia (flecha) en la membrana de la superficie celular.

A través de una serie de experimentos en placas de Petri, un equipo de investigación de la Universidad de Shiba en Japón adquirió nuevos conocimientos sobre las funciones que tienen las células humanas para mantener la homeostasis.

El equipo descubrió un sistema en el que las células podían capturar, degradar y eliminar proteínas extracelulares aberrantes.

En estos experimentos, el equipo se centró en Clusterin, un acompañante molecular extracelular. Al desarrollar un ensayo original de internalización celular en el que las células fluorescen cuando se toma Clusterina extracelular, los investigadores establecieron un nuevo método para observar visualmente el estado de la proteólisis en el cuerpo.

El equipo descubrió que la Clusterina extracelular se une selectivamente a proteínas aberrantes y forma un complejo. Luego, utilizando el ensayo de fluorescencia y la detección CRISPR de todo el genoma, los investigadores observaron cómo las células toman este complejo.

Vía de degradación

Estas observaciones permitieron identificar que las células que carecen de un gen relacionado con el receptor de heparán sulfato en la superficie celular no formaron el complejo de Clusterina-proteína.

La enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica, son trastornos asociados con la acumulación de proteínas aberrantes.

En el estudio los investigadores también demostraron que las células podían absorber el complejo de Clusterin con la proteína beta amiloidea, un factor de riesgo conocido para la enfermedad de Alzheimer, a través del receptor de sulfato de heparan, así como que el complejo se degradaba en los lisosomas de los orgánulos.

Al respecto, el investigador Eisuke Itakura, profesor en el Departamento de Biología de la Universidad de Shiba y autor principal del estudio, explicó:

“Clusterin es un tipo de acompañante molecular que se une a proteínas inmaduras para protegerlas. Si podemos desarrollar artificialmente Clusterin para que se una fácilmente a la proteína beta amiloidea e inyectarlo en el cuerpo, podría ser un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer”.

Identificación de proteínas de COVID-19 revela potenciales objetivos farmacológicos

Los autores destacan que si bien se sabía que el receptor de heparán sulfato era un receptor viral y de factor de crecimiento, esta es la primera vez que se demuestra que también es un receptor de proteínas anormales.

El grupo de investigación ha denominado a este sistema de homeostasis como “la vía de degradación de la proteína extracelular mediada por acompañante y receptor” y ahora están planeando aplicarlo en el tratamiento de enfermedades a través de investigaciones adicionales.

Referencia: Heparan sulfate is a clearance receptor for aberrant extracellular proteins. Journal of Cell Biology, 2020. https://doi.org/10.1083/jcb.201911126

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