Dos características principales de la enfermedad de Alzheimer son las agrupaciones de fragmentos de proteína beta amiloidea y marañas de una proteína llamada tau que obstruyen las neuronas.

Se necesitan acumulaciones anormales de ambas proteínas para impulsar la muerte de las células cerebrales o neuronas en el Alzheimer, aunque las acumulaciones de proteína tau parecen correlacionarse mejor con la disfunción cognitiva que la proteína beta amiloidea.

Proceso de eliminación interrumpido

Investigadores de la Universidad del Sur de Florida encontraron que la proteína β-arrestina-2 aumenta la acumulación de marañas neurotóxicas de proteína tau, causa de varias formas de demencia, al interferir con la eliminación del exceso de tau del cerebro.

El equipo observó que la β-arrestina-2 oligomerizada aumenta la acumulación de tau (en la imagen) al impedir la degradación selectiva del exceso de tau en el cerebro.

El equipo de investigación descubrió que una forma de la proteína compuesta por múltiples moléculas de β-arrestina-2, conocida como β-arrestina-2 oligomerizada, interrumpe el proceso de eliminación protector que normalmente libera a las células de proteínas malformadas, como es el caso de las patológicas marañas de proteína tau.

El estudio realizado se centró en la degeneración lobular frontotemporal (FTLD, por sus siglas en inglés) también conocida como demencia frontotemporal, una importante causa de demencia solo superada por la enfermedad de Alzheimer.

Esta demencia agresiva, típicamente de inicio más temprano (edades 45-65) se caracteriza por atrofia de las regiones frontal o lateral del cerebro, o ambas. Al igual que la enfermedad de Alzheimer, FTLD muestra una acumulación de proteína tau y tampoco tiene tratamiento o cura específicos.

Ciclo de retroalimentación

Luego de realizar una serie de experimentos, los investigadores evidenciaron que tanto en células humanas estudidadas así como en ratones, elevados niveles de tau se correlacionaron con altos niveles de niveles de β-arrestin-2. Además, cuando la β-arrestina-2 se sobreexpresó, los niveles de tau aumentaron, lo que sugiere un ciclo de retroalimentación desadaptativa que exacerba la forma patógena de tau.

Las dos características distintivas del Alzheimer son las acumulaciones de las proteínas beta amiloidea y tau, que finalmente conducen a una degeneración sináptica y neuronal.

La reducción genética de β-arrestina-2 disminuyó la tauopatía, la disfunción sináptica y la pérdida de células nerviosas y sus conexiones en el cerebro. Para este experimento, los investigadores cruzaron un modelo de ratón de tauopatía temprana con ratones genéticamente modificados en los que el gen β-arrestina-2 fue inactivado.

El equipo pudo observar que la β-arrestina-2 oligomerizada aumenta la acumulación de tau al impedir la capacidad de la proteína de carga p62 a degradar selectivamente el exceso de tau en el cerebro. En esencia, esto reduce la eficiencia del proceso de autofagia necesario para eliminar la forma tóxica de la proteína tau.

De acuerdo a estos hallazgos, los autores esperan que los efectos de inhibir la oligomerización de β-arrestina-2 no solo impidan el desarrollo de nuevos enredos de tau, sino que también eliminen las acumulaciones de tau existentes debido al mecanismo para mejorar la eliminación de tau.

Más aún, estos resultados abren una potencial estrategia de tratamiento que podría ser preventiva para aquellos en riesgo o con deterioro cognitivo leve, y provechosa para aquellos con demencias manifiestas causadas por las marañas de proteína tau.

Referencia: β-Arrestin2 oligomers impair the clearance of pathological tau and increase tau aggregates. PNAS, 2020. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1917194117