Los trastornos del ciclo de la urea son un conjunto de afecciones que alteran la forma en que el cuerpo descompone las proteínas de la dieta. Por lo general, las proteínas se digieren en aminoácidos individuales, las cuales se utilizan nuevamente para crear proteínas para ser utilizadas por el cuerpo. El exceso se descompone para obtener energía, para lo cual es necesario eliminar grupos químicos llamados aminas, que producen amoníaco, un compuesto tóxico para las células.

Sin embargo, las enzimas producidas por el hígado, convierten el amoníaco en urea, un compuesto inofensivo que se excreta sin problema a través del sistema urinario. ¿Pero qué pasa cuando esto no ocurre?

El Dr. Mark L. Batshaw, vicepresidente ejecutivo, médico jefe y académico de Children’s National Hospital indica puede que este proceso no se cumpla en pacientes con deficiencia de enzimas del ciclo de la urea. La consecuencia es una acumulación tóxica de amoníaco que provoca episodios de vómitos y letargo, y si no se trata a tiempo, puede causar un coma o la muerte.

Una nueva investigación se enfocó en la forma más común de trastornos del ciclo de la urea: deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTCD por sus siglas en inglés). Los hallazgos, publicados en la revista Science Advances, sugieren un enfoque híbrido que combina la terapia y la edición genética como tratamiento para mejorar la supervivencia de los pacientes afectados.

Virus que transportan el gen OTC

La madre puede proteger a los fetos que padecen esta enfermedad durante el embarazo, sin embargo, los bebés que nacen se deterioran a la primera semana de vida y pueden morir incluso antes de que sean diagnosticados. Hasta ahora, las opciones de tratamiento no eran muy prometedoras: restringir el consumo de proteínas en la dieta para evitar la acumulación tóxica, un medicamento diario que elimine el amoníaco de la sangre, o el trasplante de hígado.

Sin embargo, los investigadores han aplicado diferentes enfoques de terapia genética para tratar la OTCD que implica infectar modelos preclínicos con un virus que lleva una forma correcta del gen OTC, que proporciona instrucciones para producir la enzima esencial faltante: la ornitina transcarbamilasa.

En otras oportunidades hemos hablado de la gran utilidad que representan los virus no patógenos en este tipo de tratamientos. Y funcionó bien en animales más viejos, pero no mostró efectos duraderos en animales recién nacidos.

Un enfoque genético más duradero

Los investigadores también probaron la edición de genes para corregir las mutaciones en el genoma que daban lugar a la enfermedad, sin embargo, este era poco práctico considerando las más de 400 mutaciones diferentes que pueden causar OTCD.

Pero el nuevo enfoque, que combina elementos de la terapia génica con la edición de genes mediada por CRISPR/Cas9 promete resultados más duraderos. Los investigadores crearon un vector viral para transportar la enzima necesaria para crear una ruptura dirigida en el ADN, pero en lugar de simplemente corregir un error como en la propuesta previa, un segundo vector lleva una copia de la secuencia del gen OTC correcto.

Al aplicarlo en modelos de recién nacidos observaron que el nuevo gen se integró en las células y se expandió en parches en sus hígados a medida que crecían, permitiendo así la producción de la enzima necesaria para depurar el cuerpo de nitrógeno.

Aún se deben superar muchos obstáculos antes de empezar a implementar este método a nivel clínico, pero como indica Batshaw, “teóricamente, este podría ser un enfoque curativo para OTCD” a partir del cual también se podrían “crear plantillas similares para tratar otros trastornos relacionados”.

Referencia:

La combinación de terapia génica y edición génica podría ofrecer esperanza para algunos trastornos genéticos. https://www.infosalus.com/salud-investigacion/noticia-combinacion-terapia-genica-edicion-genica-podria-ofrecer-esperanza-algunos-trastornos-geneticos-20200213071142.html