Los flavivirus transmitidos por artrópodos, principalmente mosquitos, como el virus de la fiebre amarilla, el virus de la encefalitis japonesa, el virus Zika, el virus del Nilo Occidental y el virus del dengue, son una importante preocupación sanitaria en las regiones tropicales y subtropicales del mundo.
La infección por estos virus causa síntomas que van desde una enfermedad similar a la gripe hasta encefalitis, fiebre hemorrágica, coma y, potencialmente, la muerte.
Proceso de replicación
Si bien más de la mitad de la población mundial corre el riesgo de infectarse por uno o más de estos virus, actualmente no hay medicamentos antivirales aprobados para el tratamiento de las infecciones por flavivirus, y las vacunas en circulación no están fácilmente disponibles en todo el mundo.
Para desarrollar nuevos tratamientos antivirales (fármacos y vacunas) para estos virus, se requiere una comprensión fundamental de su proceso de replicación.
En este sentido, un equipo interdisciplinario de investigadores ha utilizado la química computacional, la bioquímica y la virología para descubrir nueva información sobre cómo se replican los flavivirus.
El estudio, que fue realizado por investigadores de la Universidad Estatal de Colorado (CSU), encontró que los flavivirus parecen frenar su propia maquinaria de replicación del genoma.
Los investigadores se enfocaron en estudiar la proteína no estructural 3 (NS3), una enzima clave que estos virus usan para copiar sus genomas. Para que los flavivirus se repliquen, la helicasa NS3, una enzima viral que se une o remodela el ácido nucleico, tiene que desenrollar el ácido ribonucleico bicatenario. NS3 utiliza trifosfato de adenosina (ATP), una molécula abundante en las células, como combustible para impulsar este proceso de desenrollado.
Transmisión molecular
Esta acción de desenrollado, explican los autores, es similar a lo que sucede con una cremallera en una chaqueta, mientras que la energía producida por el ATP que impulsa el desenrollado es similar al sistema de transmisión de un automóvil. Al respecto el investigador Kelly Du Pont, afiliado a la Escuela de Ingeniería Biomédica de la CSU, explicó:
“La liberación de energía del combustible impulsa los pistones hacia arriba y hacia abajo para girar la transmisión y luego las ruedas, lo que hace que el automóvil avance. NS3 utiliza ATP como combustible para desenrollar el ácido ribonucleico bicatenario, pero no sabemos dónde está el cigüeñal o la transmisión de esta máquina”.
El estudio se centró inicialmente en tratar de descubrir qué parte de la proteína NS3 actúa como transmisión molecular, y mientras estudiaban el proceso, los investigadores identificaron la parte de NS3 que actúa como freno durante el desenrollado.
También identificaron mutaciones que hacen que NS3 desenrolle el ácido ribonucleico bicatenario más rápido de lo que se ve normalmente, pero también hacen que el virus se replique de manera más ineficiente.
Si los investigadores pueden aprender más acerca de cómo NS3 desenrolla el ácido ribonucleico bicatenario y cómo se controla este proceso, podrían potencialmente apuntar a áreas dentro de la helicasa para el desarrollo de medicamentos para tratar enfermedades causadas por virus.
Los hallazgos de este estudio, explican los autores, además de representar un valioso aporte al entendimiento de cómo funcionan las enzimas virales, podrían conducir a un mejor desarrollo de vacunas contra estos virus.
Referencia: Motif V regulates energy transduction between the flavivirus NS3 ATPase and RNA-binding cleft. Journal of Biological Chemistry, 2020. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.RA119.011922