La quimioterapia es una de las armas más poderosas en la lucha contra el cáncer, pero la naturaleza compleja de la enfermedad conduce a que no siempre produzca los resultados esperados.

En una reciente investigación, científicos del Laboratorio de Biología Celular y Molecular del Instituto Salk examinaron algunos de los procesos celulares que subyacen a estas habilidades evasivas, descubriendo un nuevo mecanismo que podría allanar el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos que procuren una mejor efectividad de la quimioterapia.

Un mecanismo desconocido

Las mitocondrias, comúnmente referidas como las plantas de energía de las células, son orgánulos que actúan como un sistema digestivo absorbiendo nutrientes, descomponiéndolos y creando moléculas ricas en energía para la célula.

El estudio muestra que las mitocondrias sirven como una advertencia temprana de que las células están bajo ataque, lo que podría sustentar nuevas formas potenciales de intervención.

Pero más allá de esta función fundamental, los investigadores descubrieron que las mitocondrias también pueden actuar como una señal de advertencia temprana cuando algo no está del todo bien.

Si bien la mayor parte del ADN que transportamos está empaquetado dentro del núcleo de la célula, la mitocondria contiene su propio genoma, y por ende su propio ADN, llamado ADNmt.

Cuando nuestras células se estresan o están siendo atacadas por virus o químicos, como los de los medicamentos de quimioterapia, la mitocondria responde liberando su ADNmt e instigando una respuesta inmune para superar la amenaza. Cuando esto sucede, un conjunto de genes, llamados genes estimulados por interferón (ISG, por sus siglas en inglés), entran en acción.

Estos ISG cumplen la función de proteger el ADN dentro del núcleo de la célula. Desafortunadamente, juega el mismo papel protector cuando se trata de medicamentos de quimioterapia que se dirigen al ADN dentro de las células cancerosas.

Una mayor resistencia al medicamento

El equipo observó este proceso en las células cancerosas de melanoma cultivadas en laboratorio, y en modelos de ratones, donde el equipo pudo evidenciar que los niveles más altos de ISG condujeron a una mayor resistencia al fármaco de quimioterapia doxirrubicina.

Las mitocondrias son orgánulos que absorben nutrientes, los descomponen y crean moléculas ricas en energía para la célula.

Para combatir el cáncer, la doxirrubicina se dirige al ADN nuclear. Los investigadores encontraron que el fármaco también causa el daño y la liberación de ADNmt, que a su vez activa los ISG. Este subconjunto de ISG ayuda a proteger el ADN nuclear del daño y, por lo tanto, causa una mayor resistencia al medicamento de quimioterapia.

Los autores del estudio resaltan que la mayoría de las veces es bueno que el ADNmt sea más propenso a sufrir daños porque es una advertencia para proteger las células sanas. Pero cuando esta liberación de ADNmt es provocada por la doxirrubicina, tiene el indeseado efecto de proteger el ADN nuclear que el fármaco está diseñado para atacar.

De esta forma, explican los investigadores, la mitocondria actúa como un “canario en una mina”, ya que sirve como una advertencia temprana de que las células están bajo ataque.

De esta nueva comprensión surgen nuevas formas potenciales de intervenir, y en este sentido, el equipo de investigación ya se encuentra preparando estudios de seguimiento para comprender mejor estos procesos.

Referencia: Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome. Nature Metabolism, 2019. https://doi.org/10.1038/s42255-019-0150-8