El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, por sus siglas en inglés) es un trastorno genético raro, afecta a 1 de cada 8 millones de niños, que se distingue por generar características clínicas de envejecimiento prematuro.
Los síntomas de este síndrome incluyen cambios en la piel similares a la esclerodermia, alopecia, falta de grasa subcutánea, retraso del crecimiento, anomalías óseas, rigidez articular y enfermedad cardiovascular acelerada, incluida la calcificación vascular.
Múltiples alteraciones celulares
A pesar de la gran cantidad de alteraciones y deficiencias que provoca esta enfermedad, no afecta el intelecto, por lo que los niños que la padecen perciben el envejecimiento de sus cuerpos con la mentalidad infantil propia de su edad.
Para quienes padecen la extraña enfermedad, que fue descrita por primera vez a finales del siglo XIX por Jonathan Hutchinson y Hastings Gilford, el promedio de vida es de 13 a 14 años, siendo la enfermedad cardíaca aterosclerótica la causa más común de muerte.
Si bien hace más de un siglo que se conoce el síndroma, no fue sino hasta recientemente (2003) que se descubrió que la enfermedad se produce debido a una mutación de un solo nucleótido, que provoca la producción de una proteína conocida como progerina, la cual interrumpe la arquitectura de la membrana nuclear y provoca múltiples alteraciones celulares, incluida la transcripción anormal de genes y la transducción de señales.
La primera estrategia de tratamiento para el HGPS se basó en la capacidad de los inhibidores de farnesil transferasa para revertir el fenotipo nuclear. Si bien este enfoque aportó resultados prometedores en ratones, su eficiencia en niños con la enfermedad resultó insatisfactoria.
Una segunda estrategia de tratamiento para el HGPS se basó en la reversión de la mutación que produce la enfermedad usando el la técnica de edición genética CRISP-Cas9. Sin embargo, este tratamiento aún está lejos de ser aplicable en humanos.
Otro enfoque
Para abordar la evidente carencia de opciones para tratar la rara enfermedad, un investigador de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), realizó un estudio cuyos resultados mostraron un potencial importante para el desarrollo de una terapia basada en un enfoque diferente.
El estudio encontró que la deficiencia de pirofosfato puede explicar la calcificación vascular excesiva encontrada en niños con HGPS y en un modelo de ratón de esta enfermedad.
Esta reducción en los niveles de pirofosfato extracelular es una consecuencia de la síntesis alterada de pirofosfato, que a su vez es causada por varios factores: la regulación al alza de las ectoenzimas TNAP (la enzima principal involucrada en la degradación del pirofosfato) y eNTPD1 (una enzima que hidroliza el ATP para liberar fosfato), y la producción reducida de ATP (la fuente del pirofosfato).
El tratamiento combinado en ratones con el HGPS con un “coctel” de inhibidores ATP de TNAP y eNTPD, dio como resultado la extensión de la longevidad y la prevención de la calcificación vascular.
Sobre la base de estos resultados, el investigador Ricardo Villa-Bellosta, afiliado al Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz de la UAM y autor del estudio, manifestó:
“Los resultados del estudio muestran que mejorar el metabolismo extracelular del pirofosfato podría constituir una terapia alternativa contra este síndrome devastador”.
Más allá de aportar una posible vía para el desarrollo de una terapia para tratar la enfermedad, la investigación podría ayudar a dilucidar mecanismos fisiopatológicos claves del proceso de envejecimiento.
Referencia: ATP-based therapy prevents vascular calcification and extends longevity in a mouse model of Hutchinson–Gilford progeria syndrome. PNAS, 2019. https://doi.org/10.1073/pnas.1910972116