Cuando una célula se divide en dos células hijas, debe replicar su genoma completo y transcribir parte de él para crear nuevas proteínas. La división celular está regulada principalmente por los genes Ciclina E y Myc. Su sobreexpresión o mutación en oncogenes, conduce a la proliferación incontrolada de células y promueve la formación de cáncer.
Científicos de la Universidad de Ginebra (UNIGE) descubrieron cómo los genes responsables de la división celular, sometidos a mutaciones, favorecen la aparición de tumores.
Los investigadores muestran que la entrada precoz del genoma en la fase de replicación, provoca colisiones moleculares que se producen en el ADN e induce nuevas mutaciones. Estos hallazgos podrían usarse para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
Para replicar todo su ADN, es decir casi 6.400 millones de pares de nucleótidos en pocas horas, la célula organiza la preparación de este proceso en miles de sitios en cada cromosoma simultáneamente. La posición y el espaciado de estos sitios, llamados “orígenes de replicación”, deben controlarse a fin de garantizar que la replicación se realice apropiadamente.
Los investigadores de UNIGE desarrollaron un método para identificar los orígenes de la replicación en todos los cromosomas. Esto consiste en aislar y secuenciar el ADN recién sintetizado de las células que acaban de ingresar a la fase de replicación, con el fin de mapear en el genoma los sitios donde ha comenzado la replicación. Este método, desarrollado específicamente para células humanas, ofrece altos grados de sensibilidad y resolución.
La Dra. Morgane Macheret, del Departamento de Biología Molecular de UNIGE y coautora del estudio, explica: “Inicialmente, la célula identifica todos los posibles orígenes de replicación con un marcador molecular. Hemos descubierto que en las células normales, los orígenes de replicación aberrantes se eliminan posteriormente.”
La activación de los genes Ciclina E o Myc induce a las células a comenzar la replicación de su ADN prematuramente, sin haber tenido tiempo de eliminar todos los orígenes de replicación presentes en los genes.
Esto provoca que las maquinarias de replicación y transcripción, se encuentren activas simultáneamente, lo que causa conflictos. Los investigadores muestran que estos conflictos inducen desgloses de ADN, reordenamientos cromosómicos y, por lo tanto, mutaciones que en última instancia favorecen la aparición del cáncer.
Los autores del estudio esperan que el descubrimiento del mecanismo que explica parcial o totalmente la génesis de esta inestabilidad genómica, conduzca finalmente al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
Referencia: Intragenic origins due to short G1 phases underlie oncogene-induced DNA replication stress. Nature, 2018. doi:10.1038/nature25507